艾拉莫德（艾得辛）治疗类风湿的作用机制是什么？（艾拉莫德治疗类风湿关节炎有哪些优缺点）

初次认识艾拉莫德，是十年前还在读研究生的时候。有天早上，跟导师出门诊，一位类风湿关节炎病人进来诊室，高兴地对导师说：“X教授，太谢谢您！自从上次加了艾拉莫德，现在关节痛好多啦！”

类风湿关节炎（RA）是常见的风湿免疫病，主要表现为四肢多关节肿痛甚至关节畸形。在我国，有超过500万的RA患者。RA的发病机制复杂，其突出病理表现为急慢性滑膜炎性增生，导致关节肿痛，炎性滑膜随后侵蚀关节软骨和骨质，最终导致关节破坏甚至畸形。

目前，RA的治疗主要包括了抗炎和调节免疫。其中，艾拉莫德因兼具抗炎、调节免疫及骨保护等作用，而被医生和患者青睐而广泛运用于RA的治疗。早在2011年，中国食品药监督管理局就批准艾拉莫德用于治疗RA。

抗炎作用——抑制IL-17和NF-kB炎症通路

IL-17和NF-kB是RA致病机制的两个重要炎症通路，促进机体分泌大量促炎因子，加重RA的炎症反应。研究表明，艾拉莫德可通过阻止ACT1-TRAF5结合而抑制TRAF5依赖的IL-17R通路，并通过抑制巨噬细胞活化因子（MIF）的活化抑制IL-17的表达。研究还发现，艾拉莫德还可通过干扰TNF-α诱导的NF-kB从细胞质向细胞核的转移，阻断下游炎症反应，进一步抑制炎症进展。此外，艾拉莫德对滑膜细胞、B细胞增殖及IL-6/8的产生也有一定的抑制作用，进而缓解炎症反应。

免疫调节作用——调节T、B细胞平衡

环境、遗传等风险易感因素刺激自身抗原的持续产生，打破机体的免疫耐受，刺激T、B细胞活化及自身抗体产生，最终诱导滑膜增殖、血管翳形成和骨破坏等病理过程。研究表明，艾拉莫德可显著减少Th1、Th17、Tfh细胞分化数量及炎症因子的分泌，并增加具有抑制炎症效应的调节性T细胞（Treg）数量，从而维护机体免疫平衡，进而发挥抗炎作用。此外，艾拉莫德对B细胞的终末分化也有抑制作用，阻碍浆细胞的生成及自身抗体的产生。

骨保护作用——抑制破骨、促进成骨、保护软骨

骨侵蚀是RA的重要病理特征。艾拉莫德可降低RANKL/OPG比率，阻碍RANKL诱导的破骨细胞的生成、分化、迁徙及骨的重吸收，下调破骨细胞相关基因的表达。此外，艾拉莫德对成骨细胞的分化及发挥功能也有促进作用。研究表明，艾拉莫德还可抑制滑膜细胞产生的MMPs，从而减少其对软骨的破坏

对抗体的作用——影响有害自身抗体的生成

包括抗CCP抗体在内的抗瓜氨酸蛋白抗体是RA的标记物抗体，也是促进RA重要的致病因素。RA患者异常增高的瓜氨酸化蛋白诱导产生抗瓜氨酸蛋白抗体，进而形成免疫复合物促进滑膜增生和骨关节损伤。研究发现，艾拉莫德可通过影响瓜氨酸化蛋白的合成，进而影响抗瓜氨酸蛋白抗体的产生，进一步缓解关节炎症破坏。

艾拉莫德有效性和安全性——来自真实世界大样本研究

国内一项大型的临床研究探讨了口服艾拉莫德治疗类风湿关节炎的有效性和安全性。该研究由北京大学人民医院为牵头单位，48家大型医院参与，一共纳入1759名类风湿关节炎患者，研究疗程为24周。在第24周，71.9% (1148/1597)的患者达到主要研究终点ACR20疗效反应，达到ACR50和ACR70疗效反应的患者分别为47.4%和24.0%。在第12周和第24周评价类风湿关节炎病情活动度，研究发现，使用艾拉莫德后，患者DAS28评分较用药前明显下降（分别下降-1.40±1.10和-1.75±1.26，P＜0.001），关节功能评分（HAQ）明显得到改善，在第12和24周分别下降-7.4±9.18和-8.5±9.97（P＜0.001）。

本研究中艾拉莫德相关的严重不良反应发生率仅为0.7%，提示艾拉莫德总体安全性较好。在老年患者的疗效和安全性与年轻患者相当，年龄和不良反应的发生无明显相关性，提示艾拉莫德在老年RA患者（≤85岁）治疗中同样具有较好的安全性。

作为我国自主研发抗风湿新药，艾拉莫德的诞生，无疑为许多类风湿关节炎患者的治疗增加了一个很好的选择。

参考文献

Xie S, Li S, Tian J, Li F. Iguratimod as a New Drug for Rheumatoid Arthritis: Current Landscape. Front Pharmacol. 2020 Feb 26;11:73. doi: 10.3389/fphar.2020.00073.

Mu R, Li C, Li X, et al. Effectiveness and safety of iguratimod treatment in patients with active rheumatoid arthritis in Chinese: A nationwide, prospective real-world study[J]. The Lancet Regional Health-Western Pacific, 2021, 10: 100128.